Development of a New Dosage Form of Herbal Medicinal Products

The «cut-and-pressed granules» dosage form was developed to improve the technological properties of cut and powdered herbal substances in order to compensate for their insufficient flowability, as well as to facilitate dosing, reduce the contamination of the production equipment with dust and contamination of water extracts with dietary fibers. Based on the results of the information research the authors chose an optimal technology for the production of cut-and-pressed granules from some types of herbal substances (Rose hips, Bearberry leaf, Thyme herb, Melissa herb, Oregano herb, Motherwort grass, Matricaria flower). The authors standardised the new dosage form, developed the list of test parameters, test methods, and regulatory requirements for the quality of medicinal products based on the technological features of the new dosage form. Cut-and-pressed granules should not be produced from herbal substances that contain essential oils and coumarins, as it was demonstrated that the content of these compounds may decrease in the process of wet granulation. To determine whether it is possible to produce cut-and-pressed granules from a particular type of raw material, it is necessary to conduct comparative experimental studies confirming that the quality of aqueous extracts obtained from powdered herbal substances in sachets is comparable to that of tinctures or decoctions obtained from cut-and-pressed granules packed in sachets. The materials of the study were used to draft the general chapter OFS.1.4.1.0022.15 «Cut-and-pressed granules». This dosage form is not described in any foreign pharmacopoeias

Selection of a SARS-CoV-2 antibody quantification method and development of an antibody reference standard for ELISA to test immunoglobulin preparations

The development of COVID-globulin, a COVID-19-specific human immunoglobulin preparation, involved choosing a method to quantify antibodies to SARS-CoV-2. Antibody titre determination by virus neutralisation (VN) is labour-intensive and unsuitable for large-scale application. To enable routine testing, it was necessary to develop a less demanding method; the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was the most appropriate of solutions. The lack of international and industry reference standards (RS) prompted the preparation and certification of an RS for COVID-globulin potency control.The aim of the study was to examine the possibility of substituting ELISA for VN and to develop an RS for SARS-CoV-2 antibody quantification in immunoglobulin preparations.Materials and methods: the authors used commercial ELISA kits by several manufacturers, COVID-globulin by Microgen (48 batches), and human plasma samples from multiple sources (1499 samples). The tests were performed by VN, ELISA, and chemiluminescent microparticle immunoassay.Results: the authors validated an ELISA method for SARS-CoV-2 antibody quantification with the selected reagent kits by the National Medical Research Center for Hematology (NMRC for Hematology) and Euroimmun AG. The authors demonstrated the possibility of using ELISA instead of VN (with a correlation coefficient of more than 0.9). They developed and characterised an in-house RS for SARS-CoV-2 antibody content in human immunoglobulin preparations. The RS was certified in newly introduced anti-COVID units (ACU) and in international binding antibody units (BAU) using the World Health Organisation (WHO) international reference panel (NIBSC code: 20/268). The RS's potency was measured in terms of its neutralising activity in ACU (320 ACU/mL) and BAU (2234.8 BAU/mL). The authors established the relationship between ACU and BAU units. For the selected ELISA reagent kits, the conversion factors were 6.4 (NMRC for Hematology) and 7.0 (Euroimmun AG).Conclusions: the ELISA method for SARS-CoV-2 antibody quantification and the RS for SARS-CoV-2 antibody content can be applied to determine the potency of human anti-COVID-19 immunoglobulins

Minimisation of the viral contamination risk of heterologous immunoglobulins in the context of the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation

To ensure the safety and to secure the approval of injectable medicinal products based on antigen-specific immunoglobulins of animal origin, it is necessary to exclude their contamination with adventitious human pathogens. Ensuring the viral safety of heterologous immunoglobulins presents a major challenge, because the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, 14 edition, lacks production stage-specific viral safety requirements for such medicinal products. The aim of the study was to analyse the requirements set forth in general and individual monographs of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, the European Pharmacopoeia, (10th edition), the British Pharmacopoeia (2019), the United States Pharmacopoeia (USP 43–NF 38), the Japanese Pharmacopoeia (17th edition), as well as the recommendations of the European Medicines Agency and the World Health Organisation concerning the viral safety of medicinal products for human use based on heterologous antigen-specific immunoglobulins. The authors analysed regulatory requirements for the following: serum/plasma-producing animals; immunisation antigens for the animals; quarantine of the animals; viral contamination tests for immune animal serum/plasma pools; model viruses to validate viral inactivation/removal processes at different stages of vaccine production; viral load reduction at each inactivation/ removal step; testing of materials obtained at critical production stages. The authors drafted sections for quality standards on production stage-specific measures to minimise the viral contamination risk of medicinal products for human use based on heterologous immunoglobulins, which they proposed for inclusion to the State Pharmacopoeia of the Russian Federation

К вопросу оценки качества консервантов, используемых в современной практике производства иммунобиологических лекарственных препаратов

The analysis of national and foreign normative documents regulating modern requirements for preservative quality assessment has been performed. The need for elaboration of modern requirements for quality assessment and standardization of preservatives used in the production of immunobiological preparation in accordance with the good manufacturing and laboratory practice (GMP and GLP) has been justified. The conducted analysis has shown that the most common preservatives in immunobiological preparations are thiomersal, phenol and formaldehyde. The requirements for these preservatives have been elaborated and systematized. International and national assay methods and requirements for thiomersal, phenol, formaldehyde, have been characterized. The results of the studies have been used in elaboration of general chapters related to the assay of thiomersal, phenol and formaldehyde in immunobiological preparations. The projects of general chapters have been approved the minutes of the Board of the Ministry of Health of the Russian Federation on the State Pharmacopoeia and proposed for inclusion in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation XIII edition. The constant increase in the range of immunobiological preparations shows the need for further research of preservatives as a part of their content, as well as for studying their properties, mechanism of action and combinations with other preservatives.Проведен анализ отечественных и зарубежных нормативных документов, регламентирующих современные требования к оценке качества консервантов. Обоснована актуальность разработки современных требований, предъявляемых к оценке качества и стандартизации консервантов, используемых в производстве иммунобиологических лекарственных препаратов в рамках надлежащей производственной и лабораторной практики (GMP и GLP). В результате проведенного анализа показано преимущественное содержание в составе иммунобиологических лекарственных препаратов таких консервантов как ти-омерсал, фенол и формальдегид, систематизированы и приведены требования к ним. Охарактеризованы международные и отечественные методы количественного определения тиомерсала, фенола, формальдегида и предъявляемые к ним требования. Результаты проведенных исследований использованы при разработке проектов ОФС по методам количественного определения тиомерсала, фенола и формальдегида в иммунобиологических лекарственных препаратах. Проекты ОФС утверждены протоколом заседания Совета Министерства здравоохранения Российской Федерации по Государственной фармакопее и подготовлены к включению в Государственную фармакопею Российской Федерации XIII издания. Постоянное увеличение номенклатуры иммунобиологических лекарственных препаратов свидетельствует о необходимости продолжения исследований консервантов, входящих в их состав, изучения их свойств, механизма действия, сочетания с другими консервантами

Разработка новой лекарственной формы лекарственных препаратов растительного происхождения

The «cut-and-pressed granules» dosage form was developed to improve the technological properties of cut and powdered herbal substances in order to compensate for their insufficient flowability, as well as to facilitate dosing, reduce the contamination of the production equipment with dust and contamination of water extracts with dietary fibers. Based on the results of the information research the authors chose an optimal technology for the production of cut-and-pressed granules from some types of herbal substances (Rose hips, Bearberry leaf, Thyme herb, Melissa herb, Oregano herb, Motherwort grass, Matricaria flower). The authors standardised the new dosage form, developed the list of test parameters, test methods, and regulatory requirements for the quality of medicinal products based on the technological features of the new dosage form. Cut-and-pressed granules should not be produced from herbal substances that contain essential oils and coumarins, as it was demonstrated that the content of these compounds may decrease in the process of wet granulation. To determine whether it is possible to produce cut-and-pressed granules from a particular type of raw material, it is necessary to conduct comparative experimental studies confirming that the quality of aqueous extracts obtained from powdered herbal substances in sachets is comparable to that of tinctures or decoctions obtained from cut-and-pressed granules packed in sachets. The materials of the study were used to draft the general chapter OFS.1.4.1.0022.15 «Cut-and-pressed granules». This dosage form is not described in any foreign pharmacopoeias.Лекарственная форма «Гранулы резано-прессованные» разрабатывалась для улучшения технологических свойств измельченного и порошкованного лекарственного растительного сырья (ЛРС), чтобы компенсировать его недостаточную сыпучесть, облегчить возможность дозирования, снизить загрязнение производственного оборудования пылью и загрязнение водных вытяжек балластными веществами. На основании проведенного информационно-аналитического исследования была выбрана наиболее оптимальная технология получения гранул резано-прессованных для некоторых видов ЛРС (Шиповника плодов, Толокнянки обыкновенной листьев, Чабреца травы, Мелиссы лекарственной травы, Душицы обыкновенной травы, Пустырника травы, Ромашки аптечной цветков). Проведена стандартизация новой лекарственной формы, разработан перечень показателей качества, методы испытаний и нормативные требования к качеству лекарственных препаратов, учитывающие технологические особенности новой лекарственной формы. Гранулы резано-прессованные не следует производить из содержащего эфирные масла и кумарины ЛРС, так как установлено, что количественное содержание этих соединений может снижаться в процессе влажной грануляции. Для определения возможности получения гранул резано-прессованных из конкретного вида сырья необходимо проведение сравнительных экспериментальных исследований, подтверждающих, что качество водных извлечений, полученных из порошкованного ЛРС в форме выпуска фильтр-пакеты, не отличается от настоев или отваров, полученных из гранул резано-прессованных в той же форме выпуска. Материалы проведенного исследования использованы при составлении ОФС.1.4.1.0022.15 «Гранулы резано-прессованные». В зарубежных фармакопеях подобная лекарственная форма не представлена

СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К КАЧЕСТВУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

The article provides the results of a comparative analysis of requirements laid out in the State Pharmacopoeia of the USSR, XI ed. (SPh XI) and the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, XIII ed. (SPh XIII) concerning  quality evaluation and standardization of herbal substances, herbal medicines and other herbal products. The article discusses requirements  for the criteria of herbal substances and herbal medicines quality control described in general chapters and monographs that were previously in force and that have recently been adopted. The article mentions new herbal substances that were included into the State Pharmacopoeia of the Russian Federation for the first time as well as herbal substances included into the State Pharmacopoeia of the USSR, X ed., not included into SPh XI, but included into SPh XIII. The article analyses the requirements described in the new general chapters that were recently included into SPh XIII: “Herbal substances. Herbal preparations”, “Determination of heavy metals and arsenic content in herbal substances and herbal medicinal  products”, “Determination of water absorption  factor for herbal substances”,  “Buds”, “Cut-pressed granules”. The article suggests ways to improve methods of analysis of herbal substances and herbal medicinal products in view of recent advances in pharmacopoeial analysis and the increasing requirements for its quality.В статье  приведены   результаты  сравнительного анализа  требований   Государственной  фармакопеи СССР XI издания (ГФ XI) и Государственной фармакопеи Российской Федерации XIII издания (ГФ XIII), регламентирующих оценку качества  и стандартизацию лекарственного растительного сырья (ЛРС),  лекарственных растительных  препаратов (ЛРП)  и других средств растительного происхождения. Рассмотрены требования  к критериям оценки  качества ЛРС и ЛРП  в общих и частных фармакопейных статьях, действовавших  ранее в Российской Федерации и во вновь введенных.  Описаны новые виды ЛРС, впервые включенные в Государственную  фармакопею, а также виды ЛРС, содержащиеся  в Государственной фармакопее СССР X издания, но не вошедшие  в ГФ XI и включенные в ГФ XIII. Проведен анализ требований  общих фармакопейных статей, впервые включенных в ГФ XIII: «Лекарственное растительное сырье. Фармацевтические субстанции  растительного происхождения», «Определение  содержания тяжелых металлов и мышьяка  в лекарственном растительном  сырье и лекарственных растительных препаратах», «Определение коэффициента водопоглощения лекарственного растительного сырья», «Почки», «Гранулы резано-прессованные». Определены направления совершенствования методов фармакопейного анализа с учетом современных достижений и повышения требований  к качеству лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов

Минимизация риска вирусной контаминации гетерологичных иммуноглобулинов в рамках требований Государственной фармакопеи Российской Федерации

To ensure the safety and to secure the approval of injectable medicinal products based on antigen-specific immunoglobulins of animal origin, it is necessary to exclude their contamination with adventitious human pathogens. Ensuring the viral safety of heterologous immunoglobulins presents a major challenge, because the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, 14 edition, lacks production stage-specific viral safety requirements for such medicinal products. The aim of the study was to analyse the requirements set forth in general and individual monographs of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, the European Pharmacopoeia, (10th edition), the British Pharmacopoeia (2019), the United States Pharmacopoeia (USP 43–NF 38), the Japanese Pharmacopoeia (17th edition), as well as the recommendations of the European Medicines Agency and the World Health Organisation concerning the viral safety of medicinal products for human use based on heterologous antigen-specific immunoglobulins. The authors analysed regulatory requirements for the following: serum/plasma-producing animals; immunisation antigens for the animals; quarantine of the animals; viral contamination tests for immune animal serum/plasma pools; model viruses to validate viral inactivation/removal processes at different stages of vaccine production; viral load reduction at each inactivation/ removal step; testing of materials obtained at critical production stages. The authors drafted sections for quality standards on production stage-specific measures to minimise the viral contamination risk of medicinal products for human use based on heterologous immunoglobulins, which they proposed for inclusion to the State Pharmacopoeia of the Russian Federation.Для обеспечения безопасности применения различных инъекционных лекарственных препаратов (ЛП) на основе специфических иммуноглобулинов животного происхождения и успешной их регистрации необходимо исключить их контаминацию патогенными для человека посторонними агентами. При этом наиболее сложным является вопрос обеспечения вирусной безопасности таких препаратов, так как в Государственной фармакопее Российской Федерации (ГФ РФ) требования к гетерологичным иммуноглобулинам на этапах их производства по этому показателю представлены не в полном объеме. Цель работы — анализ требований общих фармакопейных статей и фармакопейных статей ГФ РФ XIV изд., монографий Европейской фармакопеи 10 изд., Британской фармакопеи 2019 г., Фармакопеи США (USP 43–NF 38), Японской фармакопеи 17 изд., а также рекомендаций Европейского агентства по лекарственным средствам и Всемирной организации здравоохранения к вирусной безопасности ЛП для медицинского применения на основе гетерологичных специфических иммуноглобулинов. Проведен анализ регуляторных требований по следующим вопросам: требования к антигену для иммунизации животных-продуцентов сыворотки/плазмы крови; требования к животным-продуцентам сыворотки/плазмы крови; требования к карантинизации животных-продуцентов сыворотки/плазмы крови; требования к тестам на вирусную контаминацию пулов иммунной сыворотки/плазмы крови животных; требования к модельным вирусам для проведения валидации процессов инактивации/удаления вирусов на разных стадиях производства ЛП; требования к снижению показателя вирусной нагрузки на каждой из стадий вирусной инактивации/удаления; требования к тестированию материалов на наличие вирусов на критических стадиях производства ЛП. Подготовлены предложения по включению в фармакопейные стандарты качества ГФ РФ разделов, характеризующих мероприятия по минимизации риска вирусной контаминации ЛП на основе гетерологичных иммуноглобулинов для медицинского применения на разных этапах их производства

Сравнительный анализ номенклатуры лекарственного растительного сырья, используемого в отечественной и мировой фармакопейной практике

The study of the nomenclature of officinal herbal substances and medicinal plants is important for finding potential ways of expanding the existing range of raw materials used in the production of herbal medicinal products. The authors compared the standards included into the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, national pharmacopoeias of the Member States of the Eurasian Economic Union, and the world’s leading pharmacopoeias with a focus on herbal substances, medicinal plants, morphological groups of herbal substances, and the proportion of cultivated medicinal plants versus wild medicinal plants. The paper describes historical changes in the nomenclature of herbal substances included in various editions of the Russian Pharmacopoeia. The analysis of the State Register of Medicinal Products revealed the most common morphological groups of herbal substances used in Russia for the production of herbal medicinal products. The paper provides information about the largest Russian manufacturers of herbal medicinal products that preserve national traditions and develop new dosage forms. It outlines ways of improving standardisation of herbal substances using current test methods for characterisation of biologically active substances. The analysis helped to identify potential ways of expanding the range of herbal raw materials: the use of botanical species closely related to officinal ones, increasing the number of morphological groups of substances by integrated use of harvested plants, the inclusion of non-officinal botanical species that have a long history of use in the traditional medicine into the Russian list of officinal species.Изучение номенклатуры официнального лекарственного растительного сырья и производящих растений важно для поиска возможных путей расширения существующей сырьевой базы для производства лекарственных растительных препаратов. Проведен сравнительный анализ материалов Государственной фармакопеи Российской Федерации, национальных фармакопей государств — членов Евразийского экономического союза, ведущих зарубежных фармакопей по лекарственному растительному сырью и производящим лекарственным растениям, используемым морфологическим группам лекарственного растительного сырья, соотношению культивируемых и дикорастущих лекарственных растений. В историческом аспекте описаны изменения номенклатуры лекарственного растительного сырья, включавшегося в российские фармакопеи. Анализ Государственного реестра лекарственных средств позволил выявить наиболее часто используемые морфологические группы лекарственного растительного сырья, применяемого для производства лекарственных растительных препаратов в Российской Федерации. Приведены сведения о крупнейших российских производителях лекарственных растительных препаратов, сохраняющих традиции отечественной фармации и разрабатывающих новые лекарственные формы. Определены направления совершенствования процедуры стандартизации лекарственного растительного сырья с использованием современных методов анализа для характеристики биологически активных веществ. Проведенный анализ показал возможные пути расширения сырьевой базы лекарственных растений: использование видов, близких к официнальным, увеличение числа используемых морфологических групп сырья за счет комплексного использования заготавливаемых растений, включение растений неофи-цинальных видов, имеющих многолетнюю историю применения в традиционной медицине, в число официнальных в Российской Федерации

Выбор метода и разработка стандартного образца для количественного определения антител к SARS-СоV-2 методом ИФА в препаратах иммуноглобулинов

The development of COVID-globulin, a COVID-19-specific human immunoglobulin preparation, involved choosing a method to quantify antibodies to SARS-CoV-2. Antibody titre determination by virus neutralisation (VN) is labour-intensive and unsuitable for large-scale application. To enable routine testing, it was necessary to develop a less demanding method; the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was the most appropriate of solutions. The lack of international and industry reference standards (RS) prompted the preparation and certification of an RS for COVID-globulin potency control.The aim of the study was to examine the possibility of substituting ELISA for VN and to develop an RS for SARS-CoV-2 antibody quantification in immunoglobulin preparations.Materials and methods: the authors used commercial ELISA kits by several manufacturers, COVID-globulin by Microgen (48 batches), and human plasma samples from multiple sources (1499 samples). The tests were performed by VN, ELISA, and chemiluminescent microparticle immunoassay.Results: the authors validated an ELISA method for SARS-CoV-2 antibody quantification with the selected reagent kits by the National Medical Research Center for Hematology (NMRC for Hematology) and Euroimmun AG. The authors demonstrated the possibility of using ELISA instead of VN (with a correlation coefficient of more than 0.9). They developed and characterised an in-house RS for SARS-CoV-2 antibody content in human immunoglobulin preparations. The RS was certified in newly introduced anti-COVID units (ACU) and in international binding antibody units (BAU) using the World Health Organisation (WHO) international reference panel (NIBSC code: 20/268). The RS's potency was measured in terms of its neutralising activity in ACU (320 ACU/mL) and BAU (2234.8 BAU/mL). The authors established the relationship between ACU and BAU units. For the selected ELISA reagent kits, the conversion factors were 6.4 (NMRC for Hematology) and 7.0 (Euroimmun AG).Conclusions: the ELISA method for SARS-CoV-2 antibody quantification and the RS for SARS-CoV-2 antibody content can be applied to determine the potency of human anti-COVID-19 immunoglobulins.В процессе разработки препарата специфического иммуноглобулина человека против COVID-19 (КОВИД-глобулин) одной из задач являлся выбор метода определения содержания антител к SARS-CoV-2. Определение титра антител в реакции нейтрализации (РН) является трудоемким и не позволяет применять метод массово. Наиболее доступным методом для рутинного использования представляется метод иммуноферментного анализа (ИФА). В связи с отсутствием международных и отраслевых стандартных образцов (СО) возникла необходимость в получении и аттестации СО для контроля специфической активности КОВИД-глобулина.Цель работы: изучение возможности замены реакции нейтрализации на метод ИФА для количественного определения антител к SARS-СоV-2 в препаратах иммуноглобулинов и разработка стандартного образца количественного определения антител к SARS-СоV-2.Материалы и методы: в исследовании использовали коммерческие наборы реагентов для ИФА различных производителей, препарат КОВИД-глобулин (48 серий) производства АО «НПО «Микроген», образцы плазмы крови человека (1499 образцов) различных производителей. В работе применяли РН, ИФА, хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах.Результаты: применение наборов реагентов для ИФА производства ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России и Euroimmun AG и валидация методики количественного определения антител к SARS-СоV-2 с помощью ИФА с использованием выбранных наборов реагентов показали возможность использования метода ИФА взамен РН (коэффициент корреляции более 0,9). Разработан и охарактеризован СО содержания антител к SARS-CoV-2 в препаратах иммуноглобулина человека. Разработанный СО аттестован в установленных нами впервые антиковидных единицах (АКЕ) и единицах связывания антител (BAU) с использованием международной референс-панели ВОЗ (код NIBSC 20/268). Специфическая активность приготовленного СО предприятия охарактеризована по нейтрализующей активности в антиковидных единицах – АКЕ (активность СО составила 320 АКЕ/мл), а также в единицах BAU, используемых ВОЗ (активность СО составила 2234,8 BAU/мл). Установлено соотношение единиц АКЕ с единицами BAU. Коэффициент пересчета составил 6,4 для набора реагентов ИФА производства ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России и 7,0 – для набора реагентов ИФА производства Euroimmun AG.Выводы: метод ИФА для количественного определения антител к SARS-СоV-2 и разработанный СО содержания антител к SARS-CoV-2 могут быть использованы для определения специфической активности препаратов иммуноглобулина человека против COVID-19.

Общие фармакопейные статьи и фармакопейные статьи Государственной фармакопеи Российской Федерации XIII издания

The State Pharmacopoeia of the Russian Federation is a collection of general monographs and pharmacopoeial monographs. It should be reissued at least once in 5 years. The next scheduled edition of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation is planned for publication in 2015. It will include both first developed in national and, in some cases, global pharmacopoeial analysis general and pharmacopoeial monographs, and updated revised general and pharmacopoeial monographs. The implementation of the general and pharmacopoeial monographs of the mentioned edition of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation will significantly increase the level of national pharmacopoeial analysis and ensure its compliance with international standards.Государственная фармакопея Российской Федерации представляет собой свод общих фармакопейных статей и фармакопейных статей и подлежит переизданию не реже І раза в 5 лет. Очередное издание Государственной фармакопеи Российской Федерации, планируемое к выходу в свет в 2015 году, будет включать как впервые разработанные в практике отечественного, а в ряде случаев и мирового фармакопейного анализа общие фармакопейные статьи и фармакопейные статьи, так и статьи, представляющие собой обновленные и пересмотренные варианты общих фармакопейных статей и фармакопейных статей. Введение в действие общих фармакопейных статей и фармакопейных статей этого издания Государственной фармакопеи Российской Федерации позволит существенно повысить уровень отечественного фармакопейного анализа и обеспечит его соответствие требованиям мировых стандартов